ID isyarat otak yang bertindak balas terhadap antidepresan bertindak pantas

ID isyarat otak yang bertindak balas terhadap antidepresan bertindak pantas
ID isyarat otak yang bertindak balas terhadap antidepresan bertindak pantas

Video: ID isyarat otak yang bertindak balas terhadap antidepresan bertindak pantas

Video: ID isyarat otak yang bertindak balas terhadap antidepresan bertindak pantas
Video: ✨Blades of the Guardians EP 01 - 12 Full Version [MULTI SUB] 2023, September
Anonim

Para saintis telah menemui penanda biologi yang boleh membantu mengenal pasti pesakit yang tertekan yang akan bertindak balas terhadap antidepresan bertindak pantas eksperimen. Isyarat otak, yang boleh dikesan oleh pengimejan bukan invasif, juga mengandungi petunjuk kepada mekanisme asas ejen, yang penting untuk pembangunan dadah, kata penyelidik Institut Kesihatan Nasional.

Isyarat adalah antara yang terbaharu daripada beberapa penanda sedemikian, termasuk faktor yang boleh dikesan dalam darah, penanda genetik dan gelombang otak khusus tidur, baru-baru ini ditemui oleh pasukan NIH dan kolaborator penerima. Mereka menerangi cara kerja ejen, yang dipanggil ketamin, dan mungkin menjanjikan rawatan yang lebih diperibadikan.

"Petunjuk ini membantu memfokuskan pencarian untuk sasaran molekul ubat generasi akan datang yang akan menghilangkan kemurungan dalam beberapa jam dan bukannya minggu," jelas Carlos Zarate, M. D., dari Institut Kesihatan Mental Kebangsaan (NIMH) NIH.. "Semakin tepat kami memahami cara mekanisme ini berfungsi, rawatan yang lebih sempit boleh disasarkan untuk mencapai kesan antidepresan yang cepat dan mengelakkan kesan sampingan yang tidak diingini."

Zarate, Brian Cornwell, Ph. D., dan rakan sekerja NIMH melaporkan kajian pengimejan otak mereka dalam talian dalam jurnal Biological Psychiatry.

Penyelidikan terdahulu telah menunjukkan bahawa ketamin boleh menghilangkan gejala kemurungan dalam beberapa jam pada kebanyakan pesakit. Tetapi kesan sampingan menghalang penggunaannya sebagai ubat barisan pertama. Jadi penyelidik sedang mengkaji mekanisme tindakannya dengan harapan dapat membangunkan ejen lebih selamat yang berfungsi sama.

Ketamine berfungsi melalui sistem kimia otak yang berbeza daripada antidepresan konvensional. Ia pada mulanya menyekat protein pada neuron otak, dipanggil reseptor NMDA, yang mana glutamat penghantar kimia mengikat. Walau bagaimanapun, tidak diketahui sama ada kesan antidepresan pantas ubat adalah akibat langsung daripada penyumbatan ini atau kesan hiliran yang dicetuskan oleh penyumbatan, seperti yang dicadangkan oleh kajian haiwan.

Untuk memisahkan kerja ketamin, pasukan NIMH menggambarkan aktiviti elektrik otak pesakit yang tertekan dengan magnetoencephalography (MEG). Mereka memantau aktiviti spontan semasa subjek berehat, dan aktiviti ditimbulkan oleh rangsangan lembut jari, sebelum dan 6.5 jam selepas infusi ketamin.

Telah diketahui bahawa dengan menyekat reseptor NMDA, ketamin menyebabkan peningkatan dalam isyarat elektrik spontan, atau gelombang, dalam julat frekuensi tertentu dalam korteks otak, atau mantel luar. Beberapa jam selepas pemberian ketamin - dalam tempoh masa di mana ketamin melegakan kemurungan - aktiviti elektrik spontan pada orang yang berehat adalah sama sama ada ubat itu menghilangkan kemurungan mereka atau tidak.

Aktiviti elektrik yang ditimbulkan dengan merangsang jari, bagaimanapun, adalah berbeza dalam kedua-dua kumpulan. Pengimejan MEG memungkinkan untuk memantau keterujaan korteks somatosensori, bahagian korteks yang mendaftarkan rangsangan deria. Mereka yang bertindak balas terhadap ketamin menunjukkan tindak balas yang meningkat kepada rangsangan jari, rangsangan neuron yang lebih besar di bahagian korteks ini.

Perubahan keterujaan sebegitu mungkin terhasil, bukan daripada kesan segera menyekat reseptor, tetapi daripada proses lain di hiliran, dalam lata kesan yang digerakkan oleh sekatan NMDA, kata para penyelidik. Bukti menunjukkan perubahan dalam jenis reseptor glutamat lain, reseptor AMPA, menimbulkan persoalan sama ada penyekatan reseptor NMDA adalah perlu untuk kesan antidepresan ketamin. Jika sekatan NMDA hanyalah pencetus, maka penyasaran reseptor AMPA mungkin membuktikan cara yang lebih langsung untuk mengurangkan kemurungan.

Kajian berasingan tentang biomarker ketamin oleh kumpulan NIMH menambah bukti bahawa ubat itu mungkin berfungsi, sebahagiannya, dengan mengukuhkan sambungan saraf. Tiga puluh pesakit tertekan yang tahan rawatan yang menerima ketamin menunjukkan peningkatan aktiviti gelombang otak perlahan (SWA) khusus tidur - penanda sinaps yang diperkukuh dan peningkatan penyegerakan rangkaian dalam korteks. Mereka juga mempunyai paras darah yang lebih tinggi daripada bahan kimia pertumbuhan saraf utama, faktor neurotropik yang berasal dari otak (BDNF), yang sebelum ini dikaitkan, dalam kajian haiwan, dengan tindakan ketamin. Menariknya, peningkatan dalam BDNF adalah berkadar dengan yang di SWA hanya dalam kalangan 13 peserta yang kemurungannya terangkat dengan ketara - mencadangkan penanda potensi rawatan yang berjaya.

"SWA yang dipautkan dan BDNF mungkin mewakili korelasi peningkatan mood selepas rawatan ketamin," kata Zarate. "Ini mungkin sebahagian daripada mekanisme yang mendasari kesan antidepresan pantas dan terbukti berguna dalam menguji potensi terapi baharu yang menyasarkan sistem glutamat."

Peningkatan dalam SWA, yang dikesan melalui electroencephalography (EEG), juga dicerminkan dalam peningkatan cerun dan amplitud gelombang otak individu - penunjuk tambahan kesihatan saraf dan kebolehsuaian.

Sebelum penemuan kesan antidepresan ketamin, satu-satunya terapi antidepresan bertindak pantas ialah kurang tidur dan terapi electroconvulsive (ECT), yang kedua-duanya juga dianggap berkesan, sekurang-kurangnya sebahagiannya, dengan merangsang BDNF.

Terdapat juga bukti baharu bahawa orang yang mempunyai salah satu daripada dua versi gen biasa yang mengekodkan BDNF bertindak balas dengan lebih baik kepada ketamin - dan petunjuk tentang sebabnya. Versi dicipta oleh tapak dalam gen BDNF manusia di mana kod genetik berbeza sedikit pada setiap individu. Setiap orang mewarisi dua salinan gen, satu daripada setiap ibu bapa. Jadi orang boleh mewarisi satu atau dua salinan setiap versi.

Pada bulan Jun, penyelidik yang dibiayai NIMH melaporkan bahawa keupayaan ketamin untuk merangsang pertumbuhan sambungan saraf dan mencetuskan tindak balas tingkah laku seperti antidepresan telah terjejas pada tikus yang direka bentuk secara genetik untuk menyatakan dua salinan versi risiko gen BDNF manusia yang dibawa oleh kira-kira 30 peratus penduduk. Penerima NIMH George Aghajanian M. D., dan Ronald Duman, Ph. D., dari Universiti Yale, New Haven, Conn., juga menemui atrofi dalam sambungan neuron dan aktiviti elektrik yang lembap dalam sel utama di hadapan otak, dengan versi risiko.

Hasil tetikus mencadangkan bahawa tapak kebolehubahan yang sama dalam gen BDNF mungkin sama mempengaruhi tindak balas pesakit terhadap ketamin. Pada bulan Julai, Zarate dan rakan sekerja NIMH melaporkan bahawa dalam 62 pesakit yang tertekan, kebolehubahan dalam gen BDNF ini menyumbang 28 peratus perbezaan dalam tindak balas pesakit terhadap ubat. Seperti yang dijangkakan, kesan antidepresan adalah paling kuat pada pesakit dengan dua salinan versi perlindungan yang lain, yang dibawa oleh kira-kira 60 peratus daripada populasi.

Hasil ini mengukuhkan peranan penting BDNF dalam pengantara kesan antidepresan yang dihasilkan melalui sistem glutamat. Mereka juga mencadangkan bahawa mungkin untuk meningkatkan kesan antidepresan ketamin dalam pembawa versi risiko dengan terlebih dahulu memberi mereka rawatan yang diketahui untuk meningkatkan BDNF, seperti senaman, rangsangan magnet transkranial, ECT, atau antidepresan konvensional.

Dalam satu lagi kajian baru-baru ini oleh pasukan NIMH dan kolaborator NIH, produk sampingan pecahan kimia ketamin, yang boleh dikesan dalam darah, membantu mengasingkan responden daripada bukan responden, serta diagnosis dan gejala. Kajian pertama seumpamanya ini menunjukkan korelasi yang tepat bagi metabolit ketamin hiliran sedemikian dalam 45 pesakit tertekan unipolar yang tahan rawatan dan 22 pesakit bipolar tertekan.

Tahap darah bagi satu metabolit adalah lebih tinggi dalam kalangan bukan bipolar yang tidak bertindak balas, menunjukkan bahawa pesakit ini mungkin memerlukan dos ubat yang lebih rendah untuk keberkesanan optimum. Tahap tiga metabolit berkaitan adalah lebih tinggi pada pesakit bipolar, dengan hanya satu, daripada jenis yang berbeza, meningkat pada pesakit dengan kemurungan utama. Tahap yang lebih tinggi daripada tiga metabolit jenis bekas juga dikaitkan dengan skor yang lebih rendah pada ukuran psikotik dan kesan sampingan lain, selepas rawatan ketamin. Pengenalpastian metabolit hiliran ini membuka pintu untuk mengembangkannya menjadi rawatan baru yang lebih baik diterima daripada ketamin.

Ketamine juga baru-baru ini menghasilkan campur tangan anti bunuh diri terpantas, paling kuat dan tahan lama yang pernah ditunjukkan dalam percubaan terkawal, menurut Zarate dan rakan sekerja. Dalam replikasi kajian terdahulu, para penyelidik mengesahkan bahawa ketamin bukan sahaja mengangkat kemurungan, tetapi juga mengurangkan pemikiran bunuh diri dalam pesakit bipolar. Kesannya dapat dikesan sebaik 40 minit selepas satu infusi dalam 15 pesakit tahan rawatan yang mengambil penstabil mood, dan kekal ketara selama sekurang-kurangnya beberapa hari. Tiga perempat daripada pesakit bertindak balas terhadap ketamin, dengan tiada yang bertindak balas terhadap plasebo. Hasilnya menambah pemikiran bunuh diri yang berkurangan kepada senarai manfaat terapeutik yang berpotensi untuk menyasarkan sistem glutamat otak.

Walaupun penyelidikan tentang penanda dan mekanisme biologi menaruh harapan untuk pembangunan ubat yang lebih praktikal dalam jangka panjang, persoalan tetap ada tentang sama ada mungkin terdapat peranan terhad untuk ketamin itu sendiri dalam jangka pendek.

Dalam penilaian terkini tentang keadaan sains, Zarate dan rakan sekerja Amerika dan Eropah mencadangkan bahawa ketamin intravena mungkin berguna untuk pesakit akut yang membunuh diri yang menerima rawatan di bilik kecemasan hospital. Ia juga mungkin menawarkan alternatif kepada ECT, yang telah lama dianggap sebagai rawatan terakhir untuk kemurungan tahan rawatan, tetapi penuh dengan kebimbangan tentang kesan sampingan kognitif.

Walau bagaimanapun, para penyelidik mengesyorkan agar tidak menggunakan ketamin di luar persekitaran hospital, memetik potensi risiko kardiovaskular dan lain-lain. Mereka menyatakan bahawa pakar bius mengambil bahagian dalam ujian di NIMH dan Sekolah Perubatan Mount Sinai, New York City yang juga memerlukan penginapan pesakit dalam 24 jam selepas infusi dadah.

Di antara kira-kira 163 pesakit yang telah dikaji setakat ini, ubat itu telah diterima dengan baik dan nampaknya pilihan rawatan yang munasabah untuk kebanyakan pesakit kemurungan yang tahan rawatan, kata para penyelidik. Kajian sedang dijalankan menggunakan ketamin yang ditadbir secara hidung dan strategi lain untuk menentukan cara kesan antidepresan pantas yang paling baik dapat dikekalkan.

"Kami sedang menyiasat ketamin dalam pelbagai cara - mengkaji gen, ekspresi gen, sinaps, sel, litar dan gejala dengan pengimejan neuro, genetik, langkah elektrofisiologi dan teknik lain," jelas Zarate. "Kajian ini menaruh harapan untuk meramalkan kemungkinan tindak balas dan untuk mendapatkan cerapan tentang mekanisme tindakan."

Disyorkan: