Kaedah Carian Gen Baharu Mendedahkan Kemungkinan Sasaran Baharu Untuk Dadah Penyakit Crohn

2023 Pengarang: Bailey Leapman | [email protected]. Diubah suai terakhir: 2023-09-16 19:19

Menemui gen berbeza yang menyumbang kepada penyakit yang kompleks adalah seperti mencari dalam timbunan jerami peribahasa untuk bilangan jarum yang tidak diketahui - sesetengahnya jauh lebih kecil daripada yang lain, sering bercantum ke latar belakang, dan kebanyakannya terpisah secara meluas antara satu sama lain. Tetapi jika beberapa jarum disambungkan antara satu sama lain dengan benang halus, anda mungkin mengeluarkan gumpalan-gumpalan itu bersama-sama.

Menggunakan pendekatan baru yang menggabungkan alat statistik yang mengenal pasti gen yang berinteraksi pada laluan biologi yang sama dengan teknik pemburuan gen yang sangat automatik yang mengimbas keseluruhan genom, pasukan penyelidik antarabangsa telah menemui gen baharu yang terlibat dalam penyakit Crohn. Penyakit Crohn adalah keadaan kronik dan menyakitkan yang disebabkan oleh keradangan saluran gastrousus. Para penyelidik, yang diketuai oleh saintis di The Children's Hospital of Philadelphia, berkata pendekatan mereka meluaskan kuasa kajian penemuan gen untuk mencari sasaran yang berpotensi untuk rawatan penyakit.

Dalam gangguan kompleks seperti penyakit Crohn, banyak gen berbeza berinteraksi untuk menyebabkan penyakit itu. Penyelidikan sejak beberapa tahun kebelakangan ini telah mengenal pasti banyak gen yang mempunyai kesan paling kuat, tetapi banyak gen lain yang mempunyai peranan penting mungkin menghasilkan isyarat yang lebih lemah atau samar-samar dalam kajian berskala besar, dan diabaikan. "Pendekatan berasaskan laluan kami mengagregatkan maklumat daripada pelbagai sumber untuk mengesan kesan sederhana daripada gen yang dikaitkan antara satu sama lain," kata ketua kajian Hakon Hakonarson, M. D., Ph. D., pengarah Pusat Genomik Gunaan di Hospital Kanak-kanak.

Pada masa ini, usaha pemburuan gen ialah persatuan seluruh genom (GWA), yang menggunakan peralatan analitik automatik untuk menyapu rangkaian penuh kesemua 23 kromosom manusia dan mengesan varian gen paling ketara yang dikaitkan dengan penyakit tertentu. Varian tersebut, setiap satu perubahan dalam satu pangkalan DNA, dipanggil polimorfisme nukleotida tunggal (SNP).

Walau bagaimanapun, kajian GWA individu selalunya tidak mempunyai kuasa statistik untuk mengesan varian halus tetapi penting yang terlibat dalam perkembangan penyakit. Dengan menggunakan algoritma yang dibangunkan oleh Kai Wang, Ph. D., di Pusat Genomik Gunaan, pasukan kajian Hakonarson mencipta pendekatan berasaskan laluan yang mencari gen yang berinteraksi atau berkaitan di sepanjang laluan biologi yang sama. "Kami menggunakan pendekatan berasaskan laluan kami kepada data GWA untuk penyakit Crohn, tetapi menjalankan carian tanpa bermula dengan hipotesis yang tertumpu pada laluan yang disyaki khusus, " kata Hakonarson. "Antara beratus-ratus laluan biologi yang diketahui, yang muncul daripada analisis sebagai paling penting termasuk gen yang telah diketahui berkaitan dengan biologi penyakit Crohn."

Laluan itu, laluan interleukin 12 (IL12), mengawal reseptor sel yang terlibat dalam perkembangan penyakit Crohn. Hakonarson menambah bahawa laluan IL12 mungkin lebih tepat dirujuk sebagai laluan IL12/IL23, kerana isyarat reseptor IL12 menumpu dengan isyarat pada reseptor lain, IL23. Kajian terdahulu oleh penyelidik lain telah menunjukkan bahawa antibodi monoklonal yang menyekat reseptor IL12 atau IL23 menunjukkan beberapa kejayaan klinikal dalam merawat penyakit Crohn.

"Memandangkan kami lebih memahami laluan gen yang beroperasi dalam penyakit Crohn, kami menemui lebih banyak sasaran yang berpotensi untuk rawatan ubat yang berkesan, " kata pakar gastroenterologi pediatrik Robert Baldassano, M. D., pengarang bersama kajian dan pengarah Pusat untuk Penyakit Usus Radang Pediatrik di Hospital Kanak-kanak. Beliau menambah bahawa membangunkan terapi disasarkan berdasarkan laluan gen mungkin membolehkan doktor menyesuaikan rawatan mengikut profil genetik pesakit.

Pasukan kajian melakukan analisis awal dalam DNA daripada 1, 758 pesakit dengan penyakit Crohn dan 1, 480 subjek kawalan, semuanya keturunan Eropah. Mereka mengulangi kajian dalam tiga kumpulan tambahan, kedua-dua keturunan Eropah dan Afrika Amerika, dan dapat meniru keputusan mereka. Kajian mereka adalah yang pertama menggunakan pendekatan berasaskan laluan untuk menganalisis GWA, tanpa membuat keputusan terlebih dahulu untuk menumpukan pada laluan tertentu.

Untuk kanak-kanak dan orang dewasa dengan penyakit Crohn, yang mengalami kesan melemahkan akibat keradangan gastrousus kronik, data gen yang muncul mungkin membuka pintu kepada rawatan yang lebih berkesan. "Menyekat reseptor sel pada beberapa titik pada laluan biologi mungkin menghasilkan peningkatan klinikal, tetapi dengan kesan sampingan kepada sistem imun, " kata Baldassano. "Jika kita boleh menyekat molekul lain lebih jauh ke hilir pada laluan, kita mungkin mencapai rawatan yang lebih baik yang mungkin lebih khusus untuk pesakit individu, dengan kesan sampingan yang lebih sedikit."

Pembiayaan untuk kajian itu datang daripada Pusat Sumber Penyelidikan Nasional Institut Kesihatan Nasional, Yayasan Pusat Perubatan Kanak-kanak Utama dan Anugerah Pembangunan Institut daripada Hospital Kanak-kanak Philadelphia.

Selain penyelidik Hospital Kanak-kanak, pengarang bersama kajian itu datang dari banyak hospital dan universiti di Amerika Syarikat, Itali, Scotland dan Kanada.