Tumor Menggunakan Enzim Untuk Merekrut Sel-T Kawal Selia Dan Menekan Tindak Balas Imun

2023 Pengarang: Bailey Leapman | [email protected]. Diubah suai terakhir: 2023-09-16 19:06

Salah satu cara tumor terbang di bawah radar sistem imun ialah dengan menggunakan IDO, enzim yang digunakan oleh janin untuk membantu mengelakkan penolakan, untuk merekrut sel T pengawalseliaan yang kuat yang menolak tindak balas imun, kata penyelidik.

Adalah diketahui bahawa tumor membentuk penghalang pelindung sel T pengawalseliaan, atau Tregs, tetapi cara mereka menjadi perekrut yang berkebolehan adalah tidak diketahui, kata Dr. David Munn, pakar hematologi/onkologi pediatrik di Pusat Kanser Kolej Perubatan Georgia.

"Orang ramai sangat berminat dengan cara tumor mendapat begitu banyak sel ini dan cara ia diaktifkan supaya ia cenderung menjadi sangat agresif, lebih menindas dalam tumor daripada yang kelihatan di tempat lain dalam badan, " Dr. Munn berkata tentang Tregs, pemain utama dalam mencegah penyakit autoimun seperti arthritis dan diabetes jenis 1, di mana sistem imun menyerang tisu badan.

Penyelidikan yang diterbitkan dalam talian 16 Ogos dalam The Journal of Clinical Investigation menunjukkan IDO, yang nampaknya memainkan peranan yang kuat dalam kelangsungan hidup tumor walaupun bilangan sel yang agak sedikit dalam nodus limfa yang mengeringkan tumor, secara langsung mengaktifkan Treg sedia ada yang menjadi sangat menekan dalam masa sehari. "Nombornya tidak banyak berubah, tetapi keadaan pengaktifannya berubah dengan ketara," kata Dr. Munn, pengarang yang sepadan.

Kajian dalam model haiwan tumor menunjukkan penukaran pantas ini hanya berlaku pada nodus limfa yang disambungkan kepada tumor.

Penemuan selanjutnya mentakrifkan strategi kelangsungan hidup tumor untuk pertama kali merekrut IDO, yang membantu merekrut Tregs. Tregs kemudian mengawal selia laluan PD-L1/PD-L2, yang telah ditunjukkan memainkan peranan penting dalam penindasan imun yang disebabkan oleh AIDS.

"Buat pertama kali ia mewujudkan pautan antara IDO, sel T pengawalseliaan dan laluan novel ini yang kami tidak tahu banyak tentangnya," kata Dr. Munn. Menariknya ia adalah pautan yang kelihatan seperti bulatan penuh kerana, seperti yang ditunjukkan oleh penyelidik di Universiti Perugia di Itali pada tahun 2003, sekurang-kurangnya dalam tabung uji, Tregs turut membantu merekrut lebih banyak IDO.

"IDO nampaknya seperti pengikat; ia adalah persimpangan di mana beberapa mekanisme, beberapa daripadanya lebih berkuasa daripada IDO sendiri, bersatu, " kata Dr. Munn. "Tregs, sebagai contoh, jauh lebih berkuasa daripada IDO. Jika anda mengambil tetikus dan mengeluarkan IDO, ia memberi pampasan dengan baik. Jika anda mengeluarkan Tregs, tetikus mati. Tetapi jika tumor menggunakan IDO untuk merekrut dan mengaktifkan Tregs, itu adalah titik leverage."

Terapi yang bertujuan untuk titik leverage baharu ini akan paling berkesan apabila dibungkus dengan rawatan lain yang baru muncul dan sedia ada, katanya.

FDA telah meluluskan ujian klinikal awal perencat IDO, 1MT, dalam beberapa bulan akan datang. Satu pasukan, diketuai oleh kolaborator lama Dr. Scott Antonia, pakar hematologi/onkologi dan ketua bersama Program Imunologi di Pusat Kanser dan Institut Penyelidikan H. Lee Moffitt, akan memulakan ujian fasa 1 1MT pada pesakit dengan paru-paru dan tumor lain tidak lama lagi. MCG sedang mengejar kelulusan FDA untuk memulakan percubaan gabungan 1MT dan kemoterapi dalam pesakit kanser payudara. Dr. Munn menyatakan bahawa walaupun perencat IDO nampaknya merupakan ubat selamat yang tidak menyebabkan gangguan autoimun pada tikus, ia tidak akan digunakan pada pesakit yang mengalami gangguan autoimun kerana ia boleh memburukkan lagi gangguan.

Dengan menggabungkan IDO dengan kemoterapi, penyelidik berharap untuk 'menyapu bersih' manipulasi tumor terhadap tindak balas imun, kata Dr. Munn. "Kami telah mendapati bahawa sebaik sahaja tumor menguasai sistem imun, hanya memberi perencat IDO tidak memulihkan segala-galanya kepada normal. Tumor mempunyai terlalu banyak pengaruh pada sistem imun pada ketika itu."

Dos standard kemoterapi mengurangkan fungsi sistem imun, mewujudkan tetingkap di mana IDO berkemungkinan lebih berkesan. Tetingkap itu mungkin berfungsi untuk vaksin kanser juga, yang masih dalam kajian dan mendapat ulasan bercampur-campur. Laporan terkini menunjukkan vaksin sebenarnya boleh meningkatkan bilangan Treg pada tikus dengan tumor, masalah apabila melawan kanser tetapi peluang yang mungkin di mana perencat IDO mungkin meningkatkan keberkesanan, kata Dr. Munn. Antibodi kepada PD-L1/PD-L2 yang telah pun dikaji dalam kanser mungkin merupakan komponen lain daripada keseluruhan pakej anti-tumor.

"Kami mempunyai data daripada model tetikus yang walaupun 1MT berfungsi secara sederhana dengan sendirinya, ia berfungsi dengan ketara lebih baik apabila digabungkan dengan kemoterapi," kata Dr. Munn. "Saya fikir imunoterapi perlu belajar daripada penemuan dengan kemoterapi berbilang agen, iaitu anda perlu mengatur lebih daripada satu pendekatan. Jika anda memberi satu ubat berulang kali, tumor selalu mencari cara untuk melarikan diri, jadi anda sentiasa perlu menggabungkan strategi yang berbeza." Pelbagai pendekatan juga mengurangkan kemungkinan memerlukan tahap toksik mana-mana daripada mereka.

Ujian klinikal awal perencat IDO secara idealnya akan memberi manfaat kepada pesakit yang gagal terapi standard dan membolehkan saintis mengesahkan penemuan makmal pada manusia, kata Dr. Munn. Para saintis akan memantau Treg dengan teliti untuk melihat sama ada mereka menunjukkan bukti diaktifkan oleh IDO - kini mereka tahu rupanya - dan dinyahaktifkan oleh perencat IDO. Mereka juga perlu melihat sama ada Treg yang beredar dalam aliran darah adalah penunjuk yang baik tentang apa yang berlaku atau sama ada biopsi tumor diperlukan.

Potensi perencat IDO terhadap tumor serta virus berterusan seperti HIV timbul daripada kerja saintis MCG, diketuai oleh Dr. Munn dan rakan usaha sama lamanya Dr. Andrew L. Mellor, pengarah Pusat Imunoterapi MCG dan Georgia Research Alliance Cendekiawan Terkemuka dalam Imunogenetik. Kerja mereka yang diterbitkan dalam Sains pada tahun 1998 menunjukkan janin menggunakan IDO - indoleamine 2, 3-dioxygenase - untuk melumpuhkan sistem imun wanita hamil secara tempatan dan mengelakkan penolakan. Mereka kemudian menunjukkan bahawa salah satu cara IDO menyekat tindak balas imun adalah dengan merendahkan triptofan, asid amino semula jadi yang penting kepada sel T.

Kemudian, mereka mendapati bahawa tumor dan virus tertentu seperti HIV juga kelihatan menggunakan IDO untuk perlindungan daripada tindak balas imun. Walau bagaimanapun, hakikat bahawa sel yang mengekspresikan IDO membentuk kurang daripada 1 peratus daripada sel dalam tumor atau nodus limfa yang mengering menyebabkan penyelidik MCG mencari populasi "sekutu berkuasa" dalam sistem imun yang boleh menjelaskan kesan menindas. Tregs kelihatan seperti pilihan yang baik. Kertas kerja 2003 oleh saintis Itali, diikuti dengan kertas 2006 yang menunjukkan sel-T naif yang terdedah kepada IDO dibezakan kepada Tregs, membantu mengukuhkan bahawa beberapa jenis hubungan wujud, mendorong penyelidik MCG untuk meneroka lebih lanjut hubungan dalam model haiwan tumor.

"Hanya dalam satu atau dua tahun lepas orang mula menyedari bahawa Treg menghabiskan sebahagian besar masa mereka dalam keadaan berehat di mana mereka berpotensi untuk menindas tetapi tidak pada masa itu, " kata Dr. Munn. "Itu masuk akal, kerana anda tidak mahu sistem imun anda sentiasa dimatikan."

Kerja ini disokong oleh Institut Kesihatan Nasional.